Oamenii de știință explorează o abordare contraintuitivă în lupta împotriva mezoteliomului, un cancer agresiv legat de expunerea la azbest, pentru care opțiunile de tratament sunt limitate. Un nou medicament experimental vizează chiar apărarea antioxidantă a tumorilor, determinând-o să lucreze împotriva lor. Într-un studiu clinic preliminar, acest tratament a reușit să controleze progresia bolii la 67% dintre pacienți, oferind speranțe noi.
Cercetătorii au dezvoltat un tratament revoluționar care transformă mecanismele de supraviețuire ale celulelor canceroase în arme împotriva lor. Mezoteliomul este un cancer rar și agresiv, asociat în majoritatea cazurilor cu expunerea la azbest. Fibrele de azbest inhalate pot rămâne blocate în plămâni, declanșând inflamații cronice care, după decenii, pot evolua spre cancer. Aproximativ 30.000 de persoane din întreaga lume sunt diagnosticate anual cu mezoteliom. Opțiunile de tratament rămân limitate, imunoterapia și chimioterapia oferind beneficii doar unor pacienți, iar controlul bolii fiind extrem de dificil. Pacienții, adesea bărbați care au lucrat în industrii precum construcțiile navale, rafinarea petrolului și producția de azbest, au o speranță de viață mediană de aproximativ 12 luni, rata de supraviețuire la cinci ani situându-se în jur de 10%.
„Este o boală cu o nevoie medicală semnificativă, neacoperită”, afirmă Brian Cunniff, profesor la Universitatea din Vermont (UVM). Un studiu recent publicat în Nature Communications, condus de Cunniff, cercetătoarea Victoria Gibson de la UVM și o echipă internațională, descrie o strategie neconvențională care ar putea deschide noi căi de tratament nu doar pentru mezoteliom, ci și pentru alte forme de cancer.
Într-un studiu clinic de fază I, sponsorizat de RS Oncology, LLC, pacienții cu mezoteliom recidivant au primit un medicament experimental care a demonstrat controlul progresiei bolii la 67% dintre participanți. În unele cazuri, tumorile s-au micșorat. Medicamentul a fost bine tolerat, iar pacienții cu prognostic grav incluși în studiu au supraviețuit mai mult decât cei tratați cu terapiile standard.
**Transformarea sistemului protector al cancerului într-un punct slab**
Celulele de mezoteliom, la fel ca multe alte celule canceroase, produc niveluri neobișnuit de ridicate de „specii reactive de oxigen” (ROS) – molecule instabile care pot deteriora celulele. Aceste molecule sunt generate, în parte, datorită metabolismului activ al celulelor tumorale. Pentru a supraviețui în acest mediu stresant, celulele canceroase își intensifică producția de enzime antioxidante, care ajută la neutralizarea moleculelor dăunătoare. Una dintre aceste enzime este peroxiredoxina 3 (PRX3), care acționează în interiorul mitocondriilor, organitele celulare responsabile de producerea energiei.
Cercetătorii de la UVM au inversat logica strategiilor antioxidante tradiționale. Ani de zile, oamenii de știință au încercat să combată cancerul prin creșterea nivelului de antioxidanți pentru a reduce speciile reactive de oxigen. Multe dintre aceste încercări clinice au eșuat, iar unele studii au sugerat chiar că stimularea antioxidantă ar putea favoriza creșterea tumorilor. Echipa UVM a explorat, în schimb, ce s-ar întâmpla dacă celulele canceroase ar fi private de una dintre cele mai importante apărări antioxidante ale lor. Abordarea lor se concentrează pe blocarea PRX3. Fără această enzimă protectoare, stresul oxidativ se acumulează în interiorul celulelor tumorale până când deteriorarea devine copleșitoare.
**Un antibiotic care supraîncarcă celulele tumorale**
Tratamentul experimental dezvoltat de RS Oncology a pornit de la descoperiri realizate la UVM. Acesta utilizează thiostrepton, un antibiotic natural, pentru a dezactiva PRX3. Blocarea enzimei determină acumularea de peroxid de hidrogen în interiorul mitocondriilor celulelor tumorale, ducând, în cele din urmă, la moartea acestora. Celulele canceroase ar putea fi deosebit de vulnerabile la această strategie, deoarece produc deja mai multe specii reactive de oxigen decât celulele normale. În plus, PRX3 are o rată de rotație mai rapidă în celulele tumorale, permițând, potențial, tratamentului să vizeze cancerul într-un mod mai selectiv, cu un impact mai redus asupra țesutului sănătos.
Experimentele de laborator au furnizat dovezi suplimentare că PRX3 este esențială pentru supraviețuirea celulelor de mezoteliom. Atunci când cercetătorii au eliminat complet PRX3 din linii celulare de mezoteliom, funcția mitocondrială a scăzut, creșterea celulară a încetinit brusc, iar celulele canceroase nu au mai putut forma tumori în experimente pe animale. Alte grupuri de cercetare au demonstrat, de asemenea, că eliminarea PRX3 la șoareci sănătoși nu produce efecte adverse. Această constatare este importantă, deoarece mitocondriile au funcții esențiale în aproape fiecare celulă, ridicând semne de întrebare cu privire la siguranța țintirii lor.
„La conferințe, oamenii ne spun că nu poți ținti mitocondriile deoarece sunt prea importante”, a declarat Gibson. „Dovezile – că poți elimina PRX3 la șoareci fără a apărea fenotipuri adverse – susțin abordarea noastră.” Cu alte cuvinte, cercetătorii au demonstrat că șoarecii pot dezvolta și funcționa normal chiar și atunci când genele responsabile de producerea PRX3 sunt eliminate.
**De la laboratorul UVM la pacienții umani**
Fundamentul științific al tratamentului a început la Centrul de Cancer al UVM în jurul anului 2015. După ce experimentele inițiale cu thiostrepton au produs rezultate promițătoare, cercetătorii au contribuit la înființarea RS Oncology, o companie farmaceutică privată creată pentru a valorifica descoperirile UVM în vederea testării clinice. Brian Cunniff, profesor asociat în Departamentul de Patologie și Medicină de Laborator de la Facultatea de Medicină Larner a universității, deține funcția de director științific al companiei. Echipa a transformat în cele din urmă thiostreptonul într-o formulare clinică numită RSO-021.
Între 2022 și 2023, cercetătorii au testat RSO-021 într-un studiu clinic de fază I în Regatul Unit. Studiul a fost desfășurat sub supravegherea MHRA, echivalentul britanic al FDA. Tratamentul este administrat direct în torace printr-un cateter pe care mulți pacienți cu mezoteliom îl au deja din cauza „revărsatelor pleurale”, o acumulare de lichid în spațiul dintre plămân și peretele toracic. Aproximativ 90% dintre pacienții cu mezoteliom dezvoltă revărsate pleurale. Administrarea locală a medicamentului permite medicilor să concentreze substanța activă în apropierea tumorii, reducând în același timp cantitatea de medicament care circulă în restul corpului.
**Studiul preliminar arată rezultate promițătoare privind supraviețuirea**
Studiul de fază I și-a atins obiectivele de siguranță și tolerabilitate la o doză de 90 de miligrame, nicio deces al pacienților nefiind atribuit medicamentului. Cercetătorii au identificat, de asemenea, dovezi în țesutul pacienților că RSO-021 își atinge ținta biologică vizată. Acest rezultat a confirmat că mecanismul observat anterior la celule și șoareci se manifesta și în tumorile umane.
Supraviețuirea medie fără progresie a fost de 4,2 luni, comparabilă cu cea obținută cu tratamentele existente. Cercetătorii au fost mai încurajați de supraviețuirea globală. Dintre cei 15 pacienți din cohortă, supraviețuirea a fost mai bună decât cea observată în mod obișnuit cu terapiile disponibile în prezent. Cunniff a descris această constatare ca fiind un potențial „schimbător de joc”. „Datele noastre privind supraviețuirea globală sunt foarte promițătoare și sperăm să se mențină și la pacienții adiționali”, a declarat Cunniff.
Descoperirile sugerează, de asemenea, că RSO-021 ar putea face mai mult decât să distrugă direct celulele canceroase. Este posibil să modifice și mediul imunitar din jurul tumorii într-un mod care ajută sistemul imunitar să atace sau să controleze cancerul. „Medicul nostru are atât activitate citotoxică, poate distruge celulele tumorale, cât și capacitate imunomodulatorie, putând modula sistemul imunitar pentru a gestiona tumora”, a spus Cunniff.
Faza a doua a studiului clinic a fost finalizată. Cercetătorii anticipează prezentarea rezultatelor la o conferință globală de oncologie în cursul acestui an.
**Extinderea strategiei dincolo de mezoteliom**
Cercetarea avansează acum în mai multe direcții. Oamenii de știință de la UVM și RS Oncology, în colaborare cu Universitatea din Leicester și alte instituții din Regatul Unit, dezvoltă inhibitori de a doua generație ai PRX3 cu o solubilitate îmbunătățită. Versiunile viitoare ar putea fi administrate sub formă de comprimat oral, ceea ce ar putea facilita administrarea tratamentului și ar extinde potențial utilizarea sa dincolo de mezoteliom.
La UVM, Gibson, autoarea principală a noului studiu, își continuă activitatea ca cercetător postdoctoral. Ea contribuie la lansarea cercetărilor privind utilizarea thiostreptonului în malignitățile peritoneale, inclusiv mezoteliom, cancer gastric și alte cancere gastrointestinale. Aceste cercetări se desfășoară în colaborare cu Conor O'Neill, chirurg oncolog la Centrul de Cancer UVM și UVM Health.
„Credem că acest mecanism ar putea fi aplicabil și altor tipuri de cancer”, a afirmat Cunniff.
Pentru Gibson, a vedea cercetarea trecând de la experimentele de laborator la studiile pe oameni a conferit proiectului o dimensiune profund personală. „Am avut întotdeauna dorința de a ajuta oamenii, deoarece simt că toată lumea a experimentat cancerul în viața sa, fie ei înșiși, prieteni sau membri ai familiei”, a spus ea. Chiar și așa, a fost surprinsă când un membru al familiei a contactat laboratorul sperând să-și înscrie tatăl bolnav în studiul clinic. „Lucrăm zi de zi în laborator cu celule”, a rememorat ea, „iar faptul că facem un impact asupra oamenilor, că aceștia doresc să participe la acest studiu clinic, a fost pur și simplu uimitor pentru mine.”